GRÜNENTHAL DE MÉXICO, S.A. DE C.V.
 
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ZALDIAR 

Tabletas

PARACETAMOL
TRAMADOL


FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada TABLETA contiene:

Paracetamol..................................... 325 mg

Clorhidrato de tramadol................... 37.5 mg

Excipiente, c.b.p. 1 comprimido.


INDICACIONES TERAPÉUTICAS

ZALDIAR® está indicado para el tratamiento sintomático del dolor moderado a severo que no responde al uso de analgésicos de acción periférica utilizados solos.


FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Tramadol se administra en forma racémica y las formas [-] y [+] de tramadol y su metabolito M1 se detectan en la sangre. Aunque se absorbe rápidamente después de su administración, la absorción es más lenta (y la vida media más larga) que la de paracetamol.

Después de la administración oral única de un comprimido de tramadol/paracetamol (37.5 mg/325 mg), se alcanzan concentraciones máximas plasmáticas de 64.3/55.5 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] y 4.2 µg/ml (paracetamol) al cabo de 1.8 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol] y 0.9 h (paracetamol) respectivamente. Las vidas medias de eliminación t½ son de 5.1/4.7 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol] y 2.5 h (paracetamol).

Durante estudios farmacocinéticos realizados en voluntarios sanos después de la administración única y repetida de ZALDIAR®, no se observaron cambios significativos en los parámetros cinéticos de ninguno de los dos principios activos en comparación con los parámetros de los principios activos cuando éstos se usan solos.

Absorción: El tramadol racémico es absorbido con rapidez y casi completamente después de la administración oral. La biodisponibilidad absoluta media de una dosis única de 100 mg es de aproximadamente el 75%. Después de la administración repetida, la biodisponibilidad aumenta y alcanza aproximadamente el 90%.

Después de la administración de ZALDIAR®, la absorción oral de paracetamol es rápida y casi completa, y tiene lugar fundamentalmente en el intestino delgado. Las concentraciones plasmáticas máximas de paracetamol se alcanzan en una hora y no se ven modificadas por la administración concomitante de tramadol.

La administración oral de ZALDIAR® con alimentos tan sólo modifica ligeramente la tasa y la velocidad de su absorción; consecuentemente, ZALDIAR® puede administrarse con independencia de las comidas.

Metabolismo: Tramadol se metaboliza extensamente después de la administración oral. Alrededor del 30% de la dosis se excreta intacto en la orina, mientras que el 60% se excreta en forma de metabolitos.

Paracetamol se metaboliza fundamentalmente en el hígado a través de dos vías hepáticas fundamentales: la glucuronización y la sulfatación. La última ruta se puede ver saturada rápidamente a dosis superiores a las terapéuticas. Una pequeña fracción (inferior al 4%) es metabolizada por citocromo P-450 a un producto intermedio activo (la imina N-acetil-benzoquinona), que, en condiciones normales de uso, es destoxificado rápidamente por el glutatión reducido y se excreta en la orina después de la conjugación con cisteína y ácido mercaptúrico. En cambio, en caso de sobredosis masiva, aumenta la cantidad de este metabolito tóxico.

Eliminación: Tramadol y sus metabolitos son eliminados principalmente por los riñones. La vida media del paracetamol es de aproximadamente 2 a 3 horas en adultos. Es más corta en los niños y ligeramente más prolongada en el recién nacido y en pacientes cirróticos. Paracetamol se elimina principalmente mediante formación proporcional a la dosis de derivados glucurónidos y sulfoconjugados. Menos del 9% del paracetamol se excreta sin cambios en la orina. En caso de insuficiencia renal, se prolonga la vida media de ambos compuestos.

Propiedades farmacodinámicas: Tramadol es un analgésico opioide que actúa sobre el sistema nervioso central. Es un agonista puro no selectivo de los receptores opioides µ, d, k con una mayor afinidad por los receptores µ. Además, in vitro inhibe la recaptación de noradrenalina y serotonina. Estos mecanismos pueden contribuir al efecto analgésico de tramadol.

Tramadol produce un efecto antitusígeno. A diferencia de la morfina, un amplio rango de dosis analgésicas de tramadol no producen un efecto depresor respiratorio. Del mismo modo, la motilidad gastrointestinal no se modifica. Los efectos cardiovasculares son en general leves. Se considera que la potencia de tramadol es de 1/10 a 1/6 la de la morfina.

El mecanismo preciso de las propiedades analgésicas del paracetamol se desconoce y puede implicar efectos centrales y periféricos.


CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad conocida a tramadol, a paracetamol o a cualquier otro componente del producto.

  Intoxicación aguda con alcohol, fármacos hipnóticos, analgésicos de acción central, opioides o fármacos psicotrópicos.

  Tratamiento previo o concomitante en los últimos 15 días para los Inhibidores de la MAO no selectivos; en las últimas 24 horas para los inhibidores selectivos MAO A y MAO B (véase Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

  Insuficiencia respiratoria grave.

  Insuficiencia hepatocelular.

  Epilepsia no controlada por el tratamiento.

  Uso concomitante de nalbufina, buprenorfina, pentazocina (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

  Lactancia en caso de tratamiento a largo plazo.


PRECAUCIONES GENERALES

ZALDIAR® se debe usar con precaución en pacientes dependientes de opioides o en pacientes con traumatismo craneal, en estado de shock, en estado de alteración de la conciencia por razones desconocidas, con problemas que afecten al centro respiratorio o la función respiratoria, o con una presión intracraneal elevada.

El producto se debe usar con precaución en pacientes con hipersensibilidad a los opioides.

Tramadol tiene un potencial de dependencia bajo. Con el uso a largo plazo, puede desarrollarse tolerancia y dependencia psíquica y física. En pacientes con tendencia al abuso o dependencia de sustancias, el tratamiento con ZALDIAR* solamente debe efectuarse durante cortos periodos bajo supervisión médica estricta.


RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Embarazo:

Datos relativos a paracetamol: Los resultados de los estudios epidemiológicos en humanos no han demostrado que paracetamol tenga efectos teratogénicos ni fetotóxicos.

Datos relativos a tramadol: Los estudios en animales no han demostrado datos de que exista un efecto teratogénico, pero en dosis altas se ha observado embriotoxicidad y fetotoxicidad asociada a toxicidad materna. En humanos, actualmente no existen datos suficientes para evaluar el efecto teratogénico potencial de tramadol cuando se administra durante el primer trimestre del embarazo.

Debido a las propiedades opioides de tramadol, se debe tener en cuenta lo siguiente: Durante los últimos 3 meses del embarazo, la ingesta a largo plazo de tramadol por la madre, independientemente de la dosis, puede inducir un síndrome de abstinencia en el recién nacido.

Al final del embarazo, las dosis altas, incluso con un tratamiento de corta duración, pueden inducir depresión respiratoria en el recién nacido.

Por lo tanto, no es aconsejable usar ZALDIAR® durante el primer trimestre del embarazo.

A partir del 2o trimestre de embarazo, se puede considerar el uso con precaución (preferiblemente a corto plazo).

Lactancia: Aproximadamente el 0.1% de la concentración sérica de tramadol se excreta en la leche materna:

Una dosis única parece no tener riesgo para el recién nacido.

En casos de administración repetida durante unos pocos días, se debería interrumpir la lactancia temporalmente.

En casos de iniciación o continuación de un tratamiento a largo plazo después del nacimiento, la lactancia está contraindicada.


REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

Las reacciones adversas comunicadas con mayor frecuencia durante los ensayos clínicos realizados con la combinación de paracetamol/tramadol son náuseas, mareo y somnolencia, observados en más del 10% de los pacientes.

Trastornos del sistema cardiovascular:

No habitual (0.1%-1%): hipertensión, palpitaciones, taquicardia, arritmia.

Trastornos del sistema nervioso central y periférico:

Muy habitual (> 10%): mareo, somnolencia.

Habitual (1%-10%): cefalea, temblores.

No habitual (0.1%-1%): contracciones musculares involuntarias, parestesia, tinnitus.

Rara (< 0.1%): ataxia, convulsiones.

Trastornos psiquiátricos:

Habitual (1%-10%): confusión, cambios del estado de ánimo (ansiedad, nerviosismo, euforia), trastornos del sueño.

No habitual (0.1%-1%): depresión, alucinaciones, pesadillas, amnesia.

Raros (< 0.1%): dependencia farmacológica.

Trastornos visuales:

Raros (< 0.1%): visión borrosa.

Trastornos del sistema respiratorio:

No habitual (0.1%-1%): disnea.

Trastornos gastrointestinales:

Muy habitual (> 10%): náuseas.

Habitual (1%-10%): vómitos, estreñimiento, sequedad de boca, diarrea, dolor abdominal, dispepsia, flatulencia.

No habitual (0.1%-1%): disfagia, melena.

Trastornos del sistema hepático y biliar:

No habitual (0.1%-1%): aumento de las transaminasas hepáticas.

Trastornos de la piel y de faneras:

Habitual (1%-10%): sudoración, prurito.

No habitual (0.1%-1%): reacciones dérmicas (por ejemplo, rash, urticaria).

Trastornos del sistema urinario:

No habitual (0.1%-1%): albuminuria, trastornos de la micción (disuria y retención urinaria).

Corporales:

No habitual (0.1%-1%): temblores, sofocos, dolor torácico.

Aunque no se han observado durante los ensayos clínicos, no puede excluirse la aparición de los siguientes efectos adversos conocidos, relacionados con la administración de tramadol o paracetamol:

Hipotensión postural, bradicardia, colapso (tramadol).

Raros (< 0.1%): reacciones alérgicas con síntomas respiratorios (por ejemplo, disnea, broncospasmo, sibilancias, edema angioneurótico) y anafilaxia.

Casos muy raros de trombocitopenia (paracetamol).


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

Está contraindicado el uso concomitante con:

Inhibidores de la MAO no selectivos (iproniacida): Riesgo de síndrome serotoninérgico: diarrea, taquicardia, sudación, temblores, confusión, incluso coma.

Inhibidores de la MAO A selectivos (moclobemida, toloxatona): Extrapolación de los inhibidores MAO no selectivos.

Riesgo de síndrome serotoninérgico: diarrea, taquicardia, sudación, temblores, confusión, incluso coma.

Inhibidores de la MAO B selectivos (selegilina): Síntomas de excitación central que evocan un síndrome serotoninérgico: diarrea, taquicardia, sudación, temblores, confusión, incluso coma.

En caso de tratamiento reciente con inhibidores de la monoaminooxidasa no selectivos, debe retrasarse 15 días el comienzo del tratamiento con tramadol.

En caso de tratamiento reciente con inhibidores de MAO A o B selectivos, debe retrasarse 24 horas el tratamiento con tramadol.

Agonistas-antagonistas opioides (buprenorfina, nalbufina, pentazocina): Debido a la disminución del efecto analgésico por el efecto de bloqueo competitivo en los receptores, con riesgo de presentación del síndrome de abstinencia.

No se recomienda el uso concomitante con:

Alcohol: El alcohol aumenta el efecto sedante de los analgésicos opioides.

La disminución del estado de alerta puede hacer peligrosa la conducción de vehículos y la utilización de máquinas.

Evitar la ingesta de bebidas alcohólicas y de medicamentos que contengan alcohol.

Carbamazepina: Riesgo de disminución de las concentraciones plasmáticas de tramadol.

Precauciones que hay que tener en cuenta en caso de uso concomitante: Otros derivados de los opioides (incluyendo fármacos antitusígenos y tratamientos sustitutivos), benzodiazepinas y barbitúricos.

Aumento del riesgo de depresión respiratoria, que puede resultar mortal en casos de sobredosis.

Otros depresores del sistema nervioso central, como otros derivados de opioides (incluyendo fármacos antitusivos y tratamientos sustitutivos), barbitúricos, benzodiazepinas, otros ansiolíticos, hipnóticos, antidepresivos sedantes, antihistaminas sedantes, neurolépticos, fármacos antihipertensivos de acción central, talidomida y baclofeno.

Estos fármacos pueden provocar un aumento de la depresión central. El efecto sobre la atención puede hacer peligrosa la conducción de vehículos y la utilización de máquinas.

Medicamentos que reducen el umbral convulsivo, como bupropión, antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos y neurolépticos. El uso concomitante de tramadol con estos fármacos puede aumentar el riesgo de convulsiones.


ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

No se tiene información que indique que ZALDIAR® haya ocasionado alteraciones en las pruebas de laboratorio.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

No se ha llevado a cabo ningún estudio específico en animales o biológico con la combinación fija (tramadol y paracetamol) para evaluar sus efectos carcinogénicos o mutagénicos o sus efectos sobre la fertilidad.

Los resultados de las pruebas estándar de mutagenicidad no revelaron un riesgo genotóxico potencial asociado al uso de tramadol en el hombre.

Los resultados de las pruebas de carcinogenicidad no sugieren que tramadol suponga un riesgo potencial para el hombre.

No se ha observado ningún efecto sobre la fertilidad después de la administración oral de tramadol en dosis de hasta 50 mg/kg en la rata macho y 75 mg/kg en la rata hembra.

Los datos preclínicos de paracetamol no han revelado ningún riesgo específico para el hombre.


DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Oral.

Las tabletas deben tragarse enteras, con una cantidad suficiente de líquido. No deben partirse o masticarse.

Solo adultos (mayores de 15 años): 1 a 2 tabletas cada 4 a 6 horas y un máximo de 8 tabletas al día.

Las dosis se deben tomar preferentemente a intervalos de 6 horas, con un intervalo mínimo de 4 horas.

No se debe administrar bajo ninguna circunstancia durante más tiempo del estrictamente necesario. Si se precisa un tratamiento a largo plazo del dolor con ZALDIAR® como resultado de la naturaleza y la gravedad de la enfermedad, por lo tanto, debe realizarse un seguimiento cuidadoso y regular (con interrupciones del tratamiento, si es posible), para evaluar si es necesario continuar con él.

Niños: La seguridad y la eficacia del uso de ZALDIAR® no se ha establecido en niños menores de 15 años. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento en esta población.

Pacientes ancianos: En pacientes mayores de 75 años se recomienda que el intervalo entre dosis se aumente a 9 horas debido a la presencia de tramadol.

Insuficiencia renal: Debido a la presencia de tramadol, no se recomienda el uso de ZALDIAR® en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min). En casos de insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 10 y 30 ml/min la dosificación debe aumentarse a intervalos de 12 horas.


MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

ZALDIAR® es una combinación fija de principios activos. En caso de sobredosis, entre los síntomas se pueden observar los signos y síntomas de toxicidad de tramadol o paracetamol o de estos dos principios activos juntos.

Síntomas de la sobredosis debidos a tramadol: Miosis, vómitos, colapso cardiovascular, somnolencia incluyendo coma, convulsiones y depresión respiratoria que podría conducir a paro respiratorio.

Síntomas de sobredosis debidos a paracetamol: La sobredosis es una preocupación particular en pacientes ancianos, y especialmente en niños pequeños, en los que puede resultar fatal.

Síntomas: Náuseas, vómitos, anorexia, palidez, dolor abdominal, que comienzan generalmente en las primeras 24 horas.

La sobredosis, a partir de 7.5 g de paracetamol en una sola dosis en adultos y de 150 mg/kg en una sola dosis en niños, puede producir una citólisis hepática que puede desencadenar una necrosis completa e irreversible que tenga como resultado una insuficiencia hepatocelular, acidosis metabólica y encefalopatía que pueden conducir al coma y la muerte.

De forma concomitante, se observa lo siguiente: aumento de las transaminasas hepáticas, lactato-deshidrogenasa y bilirrubina, y disminución del nivel de protrombina, que pueden presentarse en las 12 a 48 horas de la administración. La presentación de los síntomas clínicos y los signos biológicos de toxicidad hepática pueden retrasarse hasta 48 a 72 horas tras la administración.

Tratamiento de emergencia: Trasladar inmediatamente a una unidad especializada.

Mantener las funciones respiratoria y circulatoria.

Antes de empezar el tratamiento, se debe tomar una muestra de sangre lo antes posible para medir la concentración plasmática de paracetamol y tramadol, con el fin de realizar pruebas hepáticas.

Realizar pruebas hepáticas al comienzo (de la sobredosis) y repetirse cada 24 horas. Habitualmente se observa un aumento de las enzimas hepáticas (GOT, GPT), que se normaliza al cabo de una o dos semanas.

Vaciar el estómago causando el vómito (cuando el paciente está consciente) mediante irritación o lavado gástrico.

El antídoto en caso de depresión respiratoria debida a una sobredosis de tramadol es naloxona. No se recomienda su uso como tratamiento para las convulsiones. En las pruebas realizadas en animales, naloxona tuvo un efecto negativo sobre las convulsiones inducidas por tramadol. En el caso de convulsiones, administrar diazepam por vía intravenosa.

Independientemente de la cantidad de paracetamol ingerido comunicada, se debería administrar el antídoto para el paracetamol, acetilcisteína, oralmente o por vía intravenosa, lo antes posible. Si es posible, en las 10 horas siguientes a la sobredosis.


PRESENTACIONES

Caja con 3, 10, 20 y 50 tabletas.


RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.


LEYENDAS DE PROTECCIÓN

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo.

Hecho en Ecuador por:

LABORATORIOS TECNANDINA, S. A.

Para:

Grünenthal Ecuatoriana C. Ltda., Ecuador

Distribuido por:

GRÜNENTHAL DE MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 544M2000, SSA IV

GEAR-06330060010526/RM2006